El hipopituitarismo congénito (HC), también conocido como la insuficiencia hipofisaria congénita, es una enfermedad compleja de origen genético que afecta a uno de cada cuatro mil niños nacidos vivos. Se produce por alteraciones en los genes involucrados en el desarrollo embrionario, lo que puede producir diversas patologías asociadas al mal funcionamiento del sistema hipotalámico-hipofisario. Como consecuencia se produce una deficiencia en la hormona de crecimiento y otras hormonas hipofisarias impactando en el crecimiento y desarrollo de la pubertad, en la fertilidad y en el neurodesarrollo. Se puede manifestar asociada a un amplio espectro de dismorfologías extra hipofisarias como son defectos en la visión, la audición y el olfato o defectos de la línea media como la formación incorrecta del paladar o de la mandíbula.

“Es una patología muy compleja, de la que se sabe muy poco”, indica María Inés Pérez Millán, investigadora del CONICET en el Instituto de Biociencias, Biotecnología y Biología Traslacional (IB3), de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la Universidad de Buenos Aires. “Por lo general, esta enfermedad se diagnostica cuando la hormona de crecimiento está baja y los niños manifiestan alteraciones en el peso o la altura, pero también cuando presentan hipoglucemia (especialmente los recién nacidos) o retardo puberal los adolescentes”.

Hasta el momento, los datos existentes acerca de qué genes eran los que se encontraban alterados (mutados) en esta enfermedad se basaban en estudios realizados en los países centrales. En esos estudios, se describe que el gen más frecuentemente alterado es el factor de transcripción PROP1. “Sin embargo, de todos los estudios de genética publicados en esta patología, ninguno hasta ahora abarcaba cohortes grandes de Argentina o poblaciones de Sudamérica. Lo que nosotros quisimos principalmente hacer fue obtener información genética de estos pacientes a partir del análisis de una cohorte local”, señala Pérez-Millán, especialista en la genética de esta enfermedad egresada de la Universidad Nacional de Quilmes.

Este trabajo fue llevado a cabo principalmente por Sebastián Vishnopolska (becario doctoral), Florencia Mercogliano y María Andrea Camilletti (becarias postdoctorales). Ellos tres, junto a un equipo multidisciplinario, que involucra médicos de distintos centros del país, principalmente equipos expertos de los Hospitales R. Gutiérrez y Garrahan, así como también bioinformáticos del grupo de Marcelo Martí, analizaron por primera vez a una cohorte de 170 pacientes pediátricos de Argentina. “Sorprendentemente, no encontramos ninguna mutación en el gen PROP1”, asegura Pérez-Millán. Esos resultados, que revelan nuevas claves a nivel nacional sobre el desarrollo de esta patología, acaban de publicarse en la revista The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism.

La científica, que se formó como postdoc en la Universidad de Michigan, de regreso a Argentina, en 2016, se encontró con un nicho vacante a nivel nacional en torno al diagnóstico genético en estas patologías. “Entonces comencé a hablar con médicos de hospitales como el Gutiérrez y el Garrahan, para relevar qué sucedía a nivel local con los pacientes pediátricos que nacían con esta enfermedad. Todos se mostraron muy interesados en avanzar en la investigación sobre esta patología para conocer cuáles son los genes que mutan y la provocan”, recuerda.

Pérez-Millán y su equipo secuenciaron, entonces, genes específicos a partir de ADN genómico de 170 pacientes pediátricos afectados con esta enfermedad, de un rango promedio de cinco años de edad, y además secuenciaron el ADN de padre, madre y/o hermanos/as de la mayoría de los pacientes. De esos análisis concluyeron que el gen PROP1, señalado en los estudios disponibles a nivel mundial como el mayor causante de esta patología, no es un gen frecuentemente alterado en la cohorte de Argentina. Encontraron, en cambio, variantes patogénicas en cinco genes frecuentemente asociados a esta enfermedad, en cuatro genes poco reportados y también en genes nuevos, que no habían sido reportados anteriormente en pacientes, lo que abre una nueva posibilidad de estudio respecto al causante de esta patología.

“Estos resultados nos muestran la importancia de contar con información de nuestra población local”, dice Pérez-Millán. “Es una demostración de que nuestra población no es simplemente un rejunte de poblaciones españolas, italianas y europeos. Nuestras poblaciones genéticas son particulares y no están del todo representadas en las bases de datos generales”.

Este equipo multidisciplinario liderado por Pérez-Millán continúa secuenciando nuevos pacientes, para poder corroborar estos resultados, y además Sebastián Vishnopolska, M Andrea Camilletti y Julian Martinez-Mayer se encuentran realizando experimentos de mutagénesis masiva de distintas proteínas, con el objetivo de poder discernir entre variantes patogénicas o benignas. “Toda esta información nueva que estamos obteniendo sirve para poder brindar consejos genéticos a las familias y para ajustar los tratamientos. Hasta ahora, el tratamiento principal para esta patología es con hormona de crecimiento. Si tenemos más información, podremos hacer un seguimiento de los pacientes más certero y si se puede llegar a hacer un diagnóstico temprano, se podrá trabajar incluso en el tratamiento de patologías que desencadenan esta enfermedad antes de que se manifiesten”, se esperanza Pérez-Millán. “La identificación de variantes patogénicas específicas de la población mejorará la capacidad de los datos genéticos para predecir los resultados clínicos finales”, concluye.

El equipo de esta investigación se completó con los médicos: Debora Braslavsky, Ana Keselman, Ignacio Bergadá, del Hospital R, Gutierrez; y Marta Ciaccio, Maria Isabel Di Palma, Alicia Belgorosky, del Hospital Garrahan.